CRISPR又立功啦:那两回,对手是肌萎缩

原标题:手握“造物主”技术逾20项专利,他是CRISPR的第一批“访客”

编者按:

美国名牌大学教授称之为“天才小子”(boy
genius)、美国《科学家》杂志称为“基因编辑领域的迈达斯(The Midas of
Methods)”、在国际科学界闪闪发光的新星、更被视为今年诺贝尔奖的热门候选人,是什么成就了这位年仅33岁的青年科学家?他所掌握的生物学领域引人瞩目的基因编辑技术将如何改变人们研究科学的方式?

对于CRISPR/Cas9基因编辑技术来说,刚过去的2015年是特别的一年。人们利用它“清理”猪基因组中的内源性逆转录病毒;利用它改变人类胚胎的基因序列;甚至将它优化成更精确的基因编辑系统……

写作跨界,读作赋能,人类自历史发展以来就没有离开过跨界二字。1776
年,詹姆斯·瓦特发明了蒸汽机,利用煤和木炭浊作为燃料,可以提供不受环境影响的高效动力。时间到了1814
年,乔治·史蒂芬森将蒸汽机与载具进行了跨界融合,才有了轰动一时的发明,蒸汽机车。

文 | 陈晓雪

伴随越来越多突破,这一技术正在被越来越多的人们接受和认可。如果说在诞生之初,CRISPR/Cas9还只是生物学家的实验工具,到今天,这项技术已经离普通人的生活越来越近。日前,三组研究者在《科学》杂志上发表了同一领域的研究成果:利用CRISPR/Cas9技术,他们对患有杜兴氏肌肉萎缩症(Duchenne
Muscular
Dystrophy)的小鼠进行了治疗,取得了良好的效果。这是在用CRISPR/Cas9治疗遗传疾病领域跨出的惊人一步。

历史上这样的例子数不胜数,最重要的是,每当有这样一种通过赋能带来巨大收益提升的作品出现时,时代就会发生变革。1870
年,齐纳布·格拉姆发明了电动机,1881
年人们把电动机附能在了生产上,于是便拉开了工业时代的序幕。

图片 1

杜兴氏肌肉萎缩症

肌肉萎缩疾病是困扰人类多年的一类重大疾病。患有这类症状的病人肌肉营养不良,难以行动,代谢紊乱,许多病人寿命很短。

在多种肌肉萎缩症中,杜兴氏肌肉萎缩症可以说是最为凶险的一种——患有这一疾病的病人在12岁左右多会丧失行走能力,骨骼和肌肉发育畸形。随着病情的进展,全身肌肉都会表现出萎缩的症状。而当这种恶变波及心脏和呼吸系统后,往往会造成患者心功能紊乱或呼吸衰竭,最终导致死亡。

遗传因素是造成杜兴氏肌肉萎缩症的主要原因。肌肉在收缩时,需要一种名为Dystrophin的重要蛋白质来保持肌纤维的稳定性,Dystrophin由79个蛋白编码区域组成,其中的任何一个发生突变可能会导致蛋白失去活性。杜兴氏肌肉萎缩症正是由于Dystrophin突变造成的。这一疾病在肌肉萎缩疾病中相对常见,约每3500个男婴中就有一例杜兴氏肌肉萎缩症患儿。 

杜兴氏肌肉萎缩症发病的频率和严重程度,使其成为医学研究的重要课题。然而直到今天,对这一疾病,人们仍未有很好的治疗方案。而CRISPR/Cas9的问世,也许会带来新的曙光。

跨界还有另外一层含义,那就是打破隔阂。在这个万物飞速发展的年代,都在强调人才难求。事实上并非如此,只是缺乏一个合适的机会。学者们平时总会分散在各大研究室里,很少接触媒体的他们,外人也总是认为他们很高冷。

张锋讲座现场“水泄不通”

CRISPR/Cas9立功

由一小段模板RNA和核酸内切酶Cas9蛋白组成的CRISPR系统,源于细菌对病毒的免疫机制。2013年,科学家将这个系统从细菌身上“借用”到实验室用于对基因的定向编辑。两年的时间中,许多研究小组在不同的物种中应用和改良了这一系统,最终使得其成为了一种高效而精确的基因编辑方式。

在对杜氏肌肉萎缩症小鼠模型进行的治疗尝试中,三个不同的研究小组使用了一种被称为腺相关病毒(adeno-associated
virus,AAV)的无毒病原体,将基因编辑所需的元件送入小鼠体内进行表达。借助CRISPR/Cas9系统的力量,研究人员能够“移除”发生变异的编码区域,恢复Dystrophin蛋白的正常功能。这一治疗思路被证明是有用的。研究人员发现,患病小鼠体内Dystrophin蛋白恢复了表达。

杜克大学查尔斯·格斯巴赫(Charles A.
Gersbach)小组的研究成果表明,相比治疗前,约有60%的肌纤维蛋白能够恢复表达这一蛋白的能力\[1\]。小鼠的肌萎缩症状也得到了相当程度的缓解。

图片 2另一小组,德克萨斯州西南医学中心埃里克·奥尔松(Eric
N.
Olson)团队也成功缓解了患病小鼠的症状。这一治疗是经由CRISPR/Cas9恢复肌纤维细胞表达Dystrophin的能力得以实现的。研究人员利用红色荧光染料标记Dystrophin。在野生型小鼠(左列)的心肌细胞中,这一蛋白大量表达,但在患病鼠(中列)中,该蛋白表达几乎消失。而在接受CRISPR/Cas9基因治疗的小鼠(右列)中,随着治疗时间的推移,肌细胞中Dystrophin的表达正在逐渐的恢复。图片来源:参考文献[2]

哈佛大学的艾米·维杰斯(Amy J.
Wagers)则用延时成像技术记录下了原本罹患肌萎缩的小鼠的肌卫星细胞在经过基因修正后在培养基中形成肌小管的过程\[3\]。他们发现,基因编辑重建了部分肌卫星细胞中正常Dystrophin的表达。不过,克里克研究所的遗传学教授罗宾·洛弗尔-巴奇(Robin
Lovell-Badge)评论称:“由于在心脏中不存在与骨骼肌的肌卫星细胞等效的、可以形成心肌细胞的干细胞群,我们必须寻找其他方式来提高对这一组织的编辑效率。”

图片 3在经过基因编辑后,被红色荧光蛋白标记的肌卫星细胞形成多核的肌小管。图片来源:Mohammadsharif
Tabebordbar

2013年,发明CRISPR/Cas9系统的华裔科学家张锋入选《自然》杂志年度十大人物。在接受采访时,他表示希望这一技术最终能够用于人类基因的编辑,并进行遗传疾病的治疗。现在,这三组研究者的这些努力正在使这一期许逐步变为现实。

虽然目前的研究只是对小鼠进行的,要走向临床试验,还需要做相当大量的工作。英国皇家兽医学院肌肉骨骼生物学教授多米尼克·威尔斯(Dominic
Well)评论:“AAV载体能否在人体内有效传递尚未得到证明。同时,CRISPR/Cas9系统也有潜在的脱靶可能性。尽管目前的研究展示了基因编辑技术在治疗DMD上的潜能,但在考虑临床应用前,我们仍需进行许多进一步研究。”

不过,作为CRISPR/Cas9又一个里程碑式的突破,这个研究结果依旧向许多人提供着说服力十足的鼓舞:在生命科学发展如此迅猛的今天,我们所期待的未来,大概并不遥远。

(编辑:Calo)

麻省理工科技评论 35 岁以下年度创新 35
人就是一场,属于那些带来技术火种的“普罗米修斯”们的聚会。

11月2日下午2点,清华大学郑裕彤讲堂的工作人员还在调试讲台上的麦克风和投影仪,就开始有人在断断续续入场。

参考文献:

  1. Nelson et al. In vivo genome editing improves muscle function in a
    mouse model of Duchenne muscular dystrophy. Science DOI:
    10.1126/science.aad5143
  2. Long et al. Postnatal genome editing partially restores dystrophin
    expression in a mouse model of muscular dystrophy. Science DOI:
    10.1126/science.aad5725
  3. Tabebordbar et al. In vivo gene editing in dystrophic mouse muscle
    and muscle stem cells. Science DOI: 10.1126/science.aad5177

10 月27
日,由《麻省理工科技评论》DeepTech深科技联合主办梅赛德斯**-**奔驰特别呈现**“全球科技青年论坛——Meet
35”**将在北京嘉里大酒店举行。会上设置了“科技大跨界”版块,嘉宾们将一起探讨学科之间碰撞点燃的那些科技火花。

一位专程从武汉赶来的华中农业大学大四的小伙子运气不错,2点20分左右抢到了第二排的位置。

文章题图:popsci.com

届时,斯坦福大学医学院助理教授丛乐将受邀出席。

下午3点左右, 讲堂内所有的座位已被学生和书本、书包和水杯所占领。

因为几年前一项生物技术的诞生,人类从未像今天一样如此接近于拥有“造物主”的能力。

后门的人越来越多。不知道谁喊了一声,“清华的学生不能这么没素质,人没来怎么能占座呢?”顷刻间,所有的空座位被填满。

这项生物技术就是 CRISPR

清华大学医学院一位博士研究生打电话跟同学说,“你要是4点到,肯定不用来了。实在来得太晚了。”

CRISPR
原本是一种源自细菌及古细菌中的一种获得性免疫系统,却意外成为了真核细胞体内的基因组编辑工具。短短两三年的时间,CRISPR
已发展成为生物学领域最炙手可热的研究工具之一
。它不但丰富了我们对于细菌、古细菌生理机制的认知,更重要的是,人类可以利用它对基因进行改造

她说的没错。临近下午4点,讲堂内两边的过道和讲台前面的空地已经挤满了人,还有人不断地尝试从前门进入,被工作人员一次次拦住。

作为首届《麻省理工科技评论》中国区 35
岁以下科技创新青年,丛乐就是将这项技术带到人类基因世界的青年科学家之一。据Justia
Patents显示,他的研究成果已申请超过 30 项专利,其中和 CRISPR相关的超过了 20 项。

清华大学医学院研究员、主持人洪波不得不在报告开始前提醒听众尽量不要走动,保持现状,清华麦戈文脑科学研究所院长、主持人钟毅则用“水泄不通”来形容此刻的郑裕彤讲堂。

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